Die Butterfield Blues Band wurde 1965 von Paul Butterfield ins Leben gerufen. Den Rest der Band bildeten anfangs Smokey Smothers, Jerome Arnold, Sam Lay und Elvin Bishop. Beim Newport Folk Festival war Bob Dylan vom Auftritt der Band so beeindruckt, dass er sie als Begleitband für seinen ersten elektrischen Folkauftritt anheuerte.
Smothers verließ sehr bald die Band, für ihn kam Mike Bloomfield und zusätzlich Mark Naftalin. Auf ihrem ersten Album The Paul Butterfield Blues Band (1965), das von der Kritik gelobt wurde, waren viele Blues-Klassiker enthalten. Kurz darauf verließ Lay die Band, für ihn kam Billy Davenport. Mit dem neuen Mann an den Drums nahm die Band dann ihr zweites Album East - West (1966) auf. Am 22. August 1967 spielte sie dann im Fillmore West im Vorprogramm von Cream. Neu hinzu kamen Gene Dinwiddie, Dave Sanborn und Keith Johnson. Etwas später wurden Arnold und Davenport durch Bugsy Maugh und Phil Wilson ersetzt und Bloomfield ging zu The Electric Flag.
Die 68er LP The Resurrection of Pigboy Crabshaw bekam ebenfalls sehr gute Kritiken. Naftalin wechselte 1968 zu Mother Earth. 1968 erschien dann In My Own Dream. Ganz im Gegensatz zu den Fans mochte die Kritik es nicht besonders, sie bezeichnete das Album als brav und langweilig. Es folgte eine kurze Studiopause.
1969 formierte sich die Butterfield Blues Band neu. Butterfield, Dinwiddie, Wilson, Sanborn und Johnson waren noch da. Neu hinzu kamen Buzzy Feiten, Rod Hicks, Steve Madaio, Ted Harris, Trevor Lawrence, Jerry Ragovoy (als Produzent) und Fred Beckmeier. Auf Keep On Moving vereinte die Band Blues, Jazz, Soul und Rock. Im August 1969 war die Butterfield Blues Band auf dem Woodstock-Festival zu hören.
Auf dem 1970er Album Live spielte die Band in der Besetzung Butterfield, Dinwiddie, Harris, Hicks, Madaio, Lawrence, Ralph Wash und George Davidson.
1971 brachte sie das Album Sometimes I Just Feel Like Smilin’ heraus, auf dem Butterfield, Sanborn, Dinwiddie, Madaio, Lawrence, Davidson, Harris, Big Black, Dennis Whitted, Bobbye Hall und die Chorsängerinnen Vanetta Fields und Merry Clayton zu hören waren. Darauf löste sich die Band auf.